药物基因组学(PGx)检测的临床应用及质量控制--国

作者:药物基因组学(PGx)检测的临床应用及质量控制--国 来源:未知 2022-06-18 14:51   阅读:

1、药物基因组学(PGx)检测的临床应用及质量控制国家卫生健康委临检中心林贵高2019.4.17主要内容基本概念和原理药物基因及检测意义PGx检测的技术PGx检测的

1、药物基因组学(PGx)检测的临 床应用及质量控制 国家卫生健康委临检中心林贵高 2019. 4.17 主 要 内 容 基本概念和原理 药物基因及检测意义 PGx 检测的技术 PGx 检测的结果报告 PGx 检测的质量控制 PGx 药物的有效性在不同个体差异很大 3 抑郁 哮喘 糖尿病 类风湿 阿尔茨海默 化疗药 疾病用药无效患者百分比 Clinical application of pharmacogenetics.Trends Mol Med. 2001 May;7(5):201-4. 个体对酒精的不同反应 4 乙醇乙醛乙酸 乙醇脱氢酶乙醛脱氢酶ALDH ALDH2 *2 变异 10% 亚洲人为纯合变异,严重不良反应 (呕吐 腹泻 血压不稳) 3040% 亚洲人为杂合变异,“亚洲红脸” 脂肪 CO2 H2O 酒精的生理作用 CNS 神经内分泌 性功能 骨骼 体温 心血管 乙醛毒性是乙醇的30倍! 药物不良反应(ADR) 不良反应报告 139.8万份 5 国家药品不良反应监测年度报告(2015年) Ann Pharmacother. 2012 Feb;46(2):169-75. 皮肤

2、损害27% 胃肠系统损害26% 全身性损害10% 美国 1999-2006 ADR致2341人死亡 抗凝药 阿片类 免疫抑制剂 6 术后常规服用可待因致死一例 2岁男童,行扁桃体切除术 术后,每 4-6h 服用 10-12.5 mg 可待因 + 120 mg 对乙酰氨基酚; 2 天后死亡 尸检: 可待因 (0.70 mg/L) 318(12):1115-1124 50 华法林稳定剂量华法林稳定剂量D (mg/day)=1.432+0.338 (VKORC1 -1639AG) + 0.579 (VKORC1 -1639GG) 0.263 (CYP2C9*1*3) 0.852 (CYP2C9*3*3) - 0.004 Age + 0.264 BSA + 0.057 AVR + 0.065 Sex + 0.085 Smoking habit + 0.057 Atrial fibrillation + 0.132Aspirin -0.0592 Amiodarone2 注解:VKORC1 -1639AG表示患者为-1639AG基因型时取值为1,为-1639AA或-1639GG基因型取值为0;

3、 VKORC1 -1639GG表示患者为-1639GG基因型时取值为1,为-1639AA或-1639AG基因型取值为0; CYP2C9*1*3表示患者为CYP2C9*1*3基因型是取值为1,为CYP2C9*1*1或CYP2C9*3*3基因型是取值为0; CYP2C9*3*3表示患者为CYP2C9*3*3基因型是取值为1,为CYP2C9*1*1或CYP2C9*1*3基因型是取值为0; Age表示年龄,取整岁;BSA表示体表面积,BSA=0.0061身高+0.0128体重-0.1529;AVR表示当患者置 换了主动脉瓣膜时取1;Sex表示当患者性别为男时取1,为女时取0;Smoking habit表示有吸烟史时取值为 1,不吸烟时取值为0;Atrial fibrillation表示患者合并有房颤时取值为1,不合并有房颤患者取值为0; Aspirin表示患者同时服用阿司匹林时取值为1,不服用时取值为0;Amiodarone表示患者同时服用胺碘酮时 取值为1,不服用时取值为0。 基于中国人群的华法林用药剂量计算公式: 药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行) 氯吡格雷,抗血小板药物,

4、需要CYP2C19代谢活化 作用:降低ACS-PCI术后风险 51 应用2: 药物选择 ACS-PCI:急性冠状动脉综合症(ACS)患者行经皮冠状动脉介入治疗(PCI) (冠脉支架术) CYP2C19 等位基因 *2 (c.681GA; rs) 剪接缺陷 失活型 29% 东亚人 *3 (c.636GA; rs) 提前终止 减弱型 8.9% *17 (c.-806CT; rs) 过表达 增强型 2.7% 52 Clin Pharmacol Ther. 2013 Sep;94(3):317-23. 基因检测指导的氯吡格雷用药 53 考虑氯吡格雷用于ACS/PCI治疗 UM,RM (*1/*17, *17/*17) NM (*1/*1) IM (*1/*2, *1/*3,*2/*17) PM (*2/*2, *2/*3,*3/*3) CYP2C19基因分型结果 标准氯吡格雷剂量选择其他药物 普拉格雷和替卡格雷 54 应用3:预测药物毒性 卡马西平与 HLA-B*1502 等位基因 ADR与免疫反应有关 ADR: 史提芬强生症候群 (Stevens-

5、Johnson Syndrome, SJS) 中毒性表皮坏死松解症 (toxicepi-dermalnecrolysis,TEN) SJS死亡率 5% TEN死亡率 30% 应用4:肿瘤支持治疗药物选择 病例:李菲,女,60岁,乳腺癌 PGx检测:CYP2D6 慢代谢者(PM); CYP2C19 超快代谢者(UM) 治疗方案:多柔比星和环磷酰胺辅助化疗 55 CYP2D6与5HT拮抗剂 56 CYP2D6 NM/IM 或未知, 医 生谨慎给予5HT拮抗剂 , 其他 CYP2D6 PM 谨慎给予5HT 拮抗剂, 监控 副作用 CYP2D6 UM 格拉司琼 李菲诉恶心呕吐 5HT拮抗剂: 昂丹司琼,帕洛诺司琼 UM代谢昂丹司琼过快,药效不足,有 报道引起呕吐和疲倦 UM可用格拉司琼,非CYP2D6代谢 李菲CYP2D6PM, 服用昂丹司琼 CYP2D6与阿片类止痛药 李菲耐受了化疗,肿瘤变小,手术切除 术后开处泰诺(对乙酰氨基酚含可待因),李菲回忆数 年前口腔手术后泰诺对她无帮助 外科医生开处曲马 多 50mg/4h替代,1周后李菲诉该镇痛药完全没效 57 可待因 曲马多 羟考酮 氢可酮

6、CYP2D6 活化 吗啡 O-去甲曲马多 羟吗啡酮 氢吗啡酮 阿片类止痛药的选择 PM 无效; UM 致死等ADR 李菲为PM,医生开处 15mg 吗啡/4h 按需 有效 控制疼痛 58 CYP2D6 NM/IM 或未知, 医 生谨慎给予阿片类或非阿片类, 其他 CYP2D6 UM or PM 轻度疼痛: 对乙酰氨基酚 非甾体抗炎药 中度: 吗啡 重度: 吗啡 羟吗啡酮 美沙酮 阿片类 CYP2C19与伏立康唑 数年后李菲主诉全身无力,血液检查发现幼稚细胞及重度 贫血,住院后诊断为 化疗导致的急性髓样白血病(AML) 开始标准化疗,最后进行异体骨髓移植 医生欲开处伏立康唑预防侵袭性真菌感染 伏立康唑由CYP2C19代谢。UM 血药浓度不足会导致失败 59 抗真菌药的选择 李菲UM,给与氟康唑 治疗 60 CYP2C19 NM/IM 或未知, 医生谨慎给与抗真菌药,其 他 CYP2C19 RM/UM/PM 氟康唑 泊沙康唑 艾沙康唑 两性霉素B 伏立康唑 PGx 的局限性 基因型到表型(多个变异影响) 个体药物反应差异是一个多因素的结局 药物治疗监测TDM 61 PGx 检测 检测什么?

7、报告什么? 检测基因变异 SNP 报告基因型 检测范围 单基因 (目前主要应用)or 多基因? 位点? 检测技术 62 PGx 检测流程(SOP) 基因变异 检测 样本采集 核酸提取 结果报告 与解释 前中后 PGx 检测与报告 64 SNPs单倍型基因型 预测表型 (UM RM NM IM PM) 临床应用 (使用与否/ 剂量调整) CYP2C9*3 1075CC *3, *3*3/*3慢代谢者(PM) 降低华法林 起始剂量? 临床检测实验室临床医生 CYP2C9 *3 (c.1075AC, p.Ile359Leu) 65 PGx 检测技术 单基因单基因多基因 1.PCR-RFLP 2.荧光定量PCR 3.AS-PCR 4.ARMS 5.PCR-HRMA 6.PCR-MALDI-TOF 7.原位杂交 1.PCR- Sanger测序 2.PCR-焦磷酸测序 3.单碱基延伸 1.PCR- 基因芯片 2. NGS RFLP: 限制性片段长度多态性; AS-PCR:等位基因特异PCR; ARMS:突变阻滞扩 增系统 ; HRMA:高分辨率熔解曲线分析; MALDI-TOF:基质辅助激光解吸电

8、离 飞行时间质谱; NGS:高通量/二代测序 常用检测技术 66 方 法优 点缺 点 AS-PCR灵敏度高通量低 实时荧光PCR通量较高,操作简单,仪器设备易普及探针较昂贵 焦磷酸测序高通量,高灵敏度需要特殊仪器设备 HRMA成本低,灵敏度高,闭管操作,降低污染 风险 特殊仪器,条件摸索 Sanger测序分型的金标准,未知变异通量低,不能检测突变比例小于 20的SNP PCR-RFLP普通PCR仪,成本较低通量低,只适用于部分SNP分型 基因芯片法通量高灵活度低,成本高,需要特殊的 仪器 原位杂交(ISH)原位检测,基因扩增和缺失异常成本高,通量低,时间长。 药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行) 67 方 法实验室数 所有方法176 PCR-Sanger测序法28 PCR-焦磷酸测序法12 实时荧光PCR62 实时荧光PCR-扩增阻滞突变系统或等位基因特异扩增PCR9 PCR-基因芯片杂交51 PCR-基质辅助激光解析电离飞行时间质谱1 单碱基延伸1 原位杂交荧光染色脱氧核糖核酸测序5 荧光原位杂交1 二代测序2 其它方法4 2017 年 NCCL 华法林 PGx EQA

9、方法学统计 国内外药物基因组学检测及应用指南 临床药物基因组学应用联盟(CPIC)指南 36个药物基因指南 国家卫生计生委个体化医学检测技术专家委员会 “药物代谢酶和药物作用靶点 基因检测技术指南(试行)” CYP2C9 等 26个药物基因检测项目 68 PGx 检测的结果报告和解释 69 临床医生工作繁忙,他们没有时间也不可能去了解所有的医学进展。 复杂的基因检测的结果报告和解释相当重要。 如果没有正确和合理的结果报告与解释,即使基因分型检测无误, 也可能无法让临床医生获取有效的信息来指导用药。 70 报告形式报告形式 报告单名称报告单名称(实验室实验室、项目项目) 样本编号样本编号 申请原因申请原因 样本类型样本类型 接收时间接收时间 报告时间报告时间 多页页码表示多页页码表示(1 1/ /2 2) 人员签字人员签字 检测信息检测信息 检测项目检测项目 方法学方法学 可以检测的变异可以检测的变异(SNP)(SNP)和单倍型和单倍型 报告结果报告结果( (变异变异, ,基因型基因型, ,预测预测表型表型) ) 检测局限性检测局限性 结果解释结果解释 结果解释结果解释/ /评价评价/ /结论结论 用药建议用药建议 咨询联系方式咨询联系方式(地址地址、电话电话) 依据:ISO:2012 医学实验室质量和能力的专用要求和 国际药物基因命名协作组 建议. Kalman LV, et al. Pharmacogenetic allele nomenclature: International workgroup recommendations for test result reporting. Clinical pharmacology and therapeutics 2016;99:172-85. 报告要素 2015年 NCCL 氯吡格雷PGx EQA调查 实验室结果报告(46家

《药物基因组学(PGx)检测的临床应用及质量控制--国家临检中心林贵高》由会员龙***分享,可在线阅读,更多相关《药物基因组学(PGx)检测的临床应用及质量控制--国家临检中心林贵高》请在金锄头文库上搜索。

分享给小伙伴们:
药物基因组学(PGx)检测的临床应用及质量控制--国:如果本文侵犯了您的权利, 请联系本网立即做出处理,谢谢。
下一篇:没有了
药物基因组学(PGx)检测的临床应用及质量控制--国相关文章